Las áreas más fuertes en las que el Laboratorio de Terapia Celular y Molecular de la Fundacion Instituto Leloir se encuentra trabajando es lo que se denomina “terapias avanzadas de base genética”. Durante los últimos años y en particular en el último, pudieron concretar varios hitos que los ha posicionado en un lugar de referencia en el área de las terapias moleculares en América Latina.
Estudios liderados por diferentes miembros del grupo de trabajo, permitieron demostrar que los virus oncolíticos diseñados específicamente para actuar sobre ciertos tipos de cáncer, tuvieron alta efectividad sobre los mismos.
Por ejemplo, uno de estos virus denominado AdF512 y variantes mejoradas del mismo, fueron utilizadas en modelos de cáncer de ovario en un estudio a cargo de la Dra. Verónica Lopez, que fue publicado en la revista Molecular Therapy en 2012. Para probar la eficacia terapéutica del AdF512 se desarrollo un modelo que consiste en la administración intraperitoneal de células humanas de cáncer de ovario a un ratón de laboratorio. Estas células se multiplican y se diseminan en el animal del mismo modo que lo hace el cáncer de ovario en un ser humano, lo que lo transforma en un modelo importante de estudio. Una vez que pudimos determinar que el tumor estaba diseminado, iniciamos la administración del virus también en forma intraperitoneal. Al cabo de aproximadamente 2 meses pudimos confirmar que el AdF512(v1) fue capaz de inhibir el crecimiento del 100% de los tumores y en la mitad de ellos no se observó cáncer residual, sugiriendo que el animal estaría curado.
También como parte de este estudio y en colaboración con el Hospital de Oncología Maria Curie de la Ciudad de Buenos Aires, se inicio un estudio con AdF512(v1) tendiente a demostrar si el virus era capaz de eliminar células tumorales obtenidas de pacientes. Para ello, muestras de pacientes con cáncer de ovario primario y metástasico resistentes a la quimioterapia, fueron puestas en contacto con el virus. Pudimos ver que el virus fue capaz de replicarse y eliminar a las células tumorales de los pacientes, pero no tuvo ningún efecto sobre muestras de tejido de ovario no canceroso. Estos estudios abren la posibilidad de que AdF512 pueda ser utilizado en un futuro en tratamientos clínicos en pacientes.
Son de destacar también los estudios liderados por la Dra. Marcela Bolontrade en el cuál células madre mesenquimales de médula ósea fueron utilizadas como vehículos de virus oncolíticos. En estudios previos habíamos observado que ciertos tipos de melanoma humano (el cáncer de piel más agresivo) eran resistentes al ataque de un virus oncolítico, debido principalmente a la dificultad del virus de penetrar en el interior del tumor. Decidimos encarar un estudio en colaboración con profesionales de los hospitales Naval, Austral y el Instituto Fleni. En este caso decidimos combinar el uso de un tipo de células madre que se obtuvo de donantes voluntarios de médula ósea, llamadas células mesenquimales. Estas células, que fueron usadas como transportadoras de los virus oncolíticos, fueron administradas vía endovenosa a un animal donde estaba creciendo un melanoma de origen humano a partir de células inyectadas por nosotros. Al cabo de un mes de evolución pudimos ver que el tratamiento inhibió por completo el crecimiento del tumor. Pudimos demostrar que la razón de este efecto estuvo dada por la capacidad de la célula madre de penetrar en el interior del tumor, donde permite que el virus se multiplique y elimine a las células malignas.
En estudios en paralelo otros integrantes del grupo, liderados por el Dr. Eduardo Cafferata, diseñaron un virus oncolítico dirigido principalmente contra cáncer de páncreas. Este virus fue denominado Av25cdc. El modelo utilizado consiste en el implante de células humanas de cáncer de páncreas directamente en el páncreas del animal para generar un tipo de tumor muy similar al humano y que se disemina de manera muy parecida. Este modelo es muy laborioso y fue realmente un hito del grupo haber podido ponerlo a punto. Una vez que el tumor se expandió hacia bazo, hígado e intestino, los animales comenzaron a ser tratados con Av25cdc combinado (o no) con Gemcitabina que es el fármaco de referencia en cáncer de páncreas. Los resultados demostraron que la combinación del virus y Gemcitabina fue la más efectiva, inhibiendo la diseminación del tumor en todos los animales. Además, pudimos ver una reversión de todos los parámetros bioquímicos hacia un nivel prácticamente equivalente al de los animales sin tumor.
Pero quizás el paso mas importante que se dio en esta etapa, fue la concreción del acuerdo para el comienzo de la producción de un lote clínico del virus AV22EL dirigido contra cáncer de colon. En estudios que había liderado también el Dr. Cafferata, este virus había demostrado ser muy efectivo en un modelo animal de metástasis hepáticas de cáncer de colon humano llevando a la cura del 90% de los animales. Durante el último año se perfeccionó este virus agregándose además un gen que favorece la respuesta inmunológica antitumoral. Todas las pruebas realizadas en los últimos meses con el nuevo virus (AV22EL-G) demostraron que era tan efectivo como el anterior por lo que decidimos seguir adelante con el mismo. Hace unas semanas se envió la “semilla” del mismo para comenzar la producción de un lote clínico, proceso que demorará aproximadamente unos 4 meses. Este lote será utilizado para realizar los estudios de toxicidad y biodistribución en animales de alto porte. En la medida en que estos estudios indiquen que AV22EL no muestra toxicidad en estos animales, se habrán zanjado todas las etapas para solicitar el inicio de un ensayo clínico en pacientes (humanos) con cáncer de cólon metastásico.
Existen otros proyectos que esta llevando adelante el grupo y que están siendo financiados por otros organismos públicos y privados. Uno de ellos es el que apunta al diseño de nanopartículas conteniendo medicamentos genéticos en su interior y que son dirigidas hacia el tumor mediante el agregado de anticuerpos. Otro proyecto de mucha relevancia involucra a 3 hospitales públicos (el Roffo y el María Curie de Oncología y el Eva Perón de la localidad de San Martín) y a la Universidad Católica de Córdoba. En este caso y mediante el uso de plataformas de genómica, estamos analizando el contenido genético de muestras de cáncer de mama de pacientes con el objeto de establecer si existe una matriz de genes que pueda definir con mayor precisión la evolución de la enfermedad y predecir la respuesta al tratamiento. Este proyecto se engloba dentro de lo que se ha dado en llamar la “medicina personalizada”.
Finalmente, un proyecto de larga data en el grupo es el que aborda el estudio de los mecanismos (y genes involucrados) mediante los cuales la célula tumoral interacciona con su entorno, tanto el tejido normal como el sistema inmunológico, para poder invadir los tejidos adyacentes y metastatizar. El reconocimiento de estos mecanismos subyacentes a la interacción del tumor maligno con su entorno y la identificación de los genes responsables del crecimiento y diseminación del mismo, son la base que nos permite posteriormente diseñar fármacos más inteligentes dirigidos hacia el nicho tumoral.
Osvaldo Podhajcer (Director del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular de la Fundación Instituto Leloir)